Lezing Dr. A. Thiadens op de landelijke achromatopsiedag, zaterdag 12 maart 2016.

Bij dit verslag behoort de op de achromatopsiedag gebruikte presentatie (pdf)
(V. = vraag uit het publiek)

Professor Caroline Klaver werkt vanaf nu voor een deel van haar tijd in Nijmegen.

Alberta Thiadens begon met een uitgebreide uitleg
10 % van de lichtgevoelige receptoren in het netvlies zijn kegels. Die zitten voornamelijk in de macula.
Er zijn 3 soorten kegels; rode, groene en blauwe. De rode en groene zitten op het X chromosoom. Daarom komt kleurenblindheid  vooral bij mannen voor.
Bij kleurenblindheid zijn er andere verhoudingen tussen de aantallen rode en/of groene kegels. De kegels functioneren wel goed. gewone kleurenblinden hebben daarom een normale gezichtsscherpte.
Omdat de blauwe kegels niet op het X chromosoom liggen, zijn deze niet beïnvloed. Met kleurzientesten is dat te meten
(Aantal en soort kegels zijn verschillend bij verschillende (zoog)dieren al naar gelang de habitat waar ze in leven.)

Bij achromatopsie is de situatie volledig anders.
Volgt uitleg over wat nu bekend is over het ingewikkelde mechanisme in de kegels wat licht omzet in elektrische(zenuw)impulsen. Dat mechanisme is bij achromaten dus gestoord. Een bepaald eiwit wat belangrijk is voor de omzetting van licht werkt niet goed en daardoor zijn de kegels in het netvlies onwerkzaam. (Zie de PDF met de presentatie voor de tekeningen bij de uitleg).

Bij achromatopsie zijn alle soorten kegels aangedaan. Met kleurzientesten kan onderscheid gemaakt worden  welke kegels niet goed werken. Bij achromatopsie dus alle drie soorten, bij normale kleurenblindheid werken de kegels wel goed, alleen is de kleuren perceptie anders.
Een electroretinogram (ERG) geeft uitsluitsel of en welke kegels nog functioneren en geeft ook uitsluitsel of de zintuigcellen die meer in de periferie van de retina zitten (de staven) nog functioneren. Bij een aantal erfelijke netvliesaandoeningen zijn ook de staven (deels) betrokken, dit is dus niet het geval bij achromatopsie.

De SD-OCT-scan kan alle verschillende netvlieslaagjes in kaart brengen. Deze geeft behoorlijk grote verschillen tussen achromaten. Bij een aantal zijn de kegels niet meer aanwezig, bij anderen ontbreekt een gedeelte of zijn de kegels nog wel aanwezig.  Bij jongere achromaten zie je vaker dat de kegels nog wel  (deels) aanwezig zijn.  Ondanks dat de anatomie normaal lijkt, functioneren de kegels  niet. We gaan ervan uit dat de niet-functionerende kegels op latere leeftijd worden opgeruimd.
In onze studie zagen we bij de meeste kinderen ouder dan 9 jaar dat er een deel van de kegellaag ontbrak.

V. Sommige achromaten kijken als baby strak naar de zon. Is er kans op verbranding van het netvlies?
Je kunt schade oplopen bij strak in de zon kijken. Maar de kans bij achromatopsie is niet groot. Men denkt dat het komt omdat de ogen zoeken naar lichtimpulsen. Zo zien we bij andere aangeboren oogafwijkingen, zoals bij Leber congenital amaurosis dat kinderen dwangmatig in hun ogen wrijven om lichtimpulsen op te wekken.

V. Is het onderzoek in Rotterdam gestopt?
Er is niet meer specifiek een iemand bezig met achromatopsie. Wel wordt er veel onderzoek naar genen van erfelijke netvliesafwijkingen gedaan. Daardoor zijn ook nieuwe genen voor achromatopsie ontdekt.
Ze werken op verschillende mechanismen in de kegel. Sommige genen zijn alleen bekend bij één familie.
Bij bloedonderzoek is het nu mogelijk om met één test op alle mogelijke achromatopsie-genen te testen.
Het dragerschap van deze genen is laag in Nederland, dus de kans dat je partner ook drager is van een mutatie in één van deze genen is niet zo groot.
Het CNGB3 gen is het meest voorkomende gen in Nederland.

V. vraag en discussie over wel of niet genetisch onderzoek bij kinderwens.
Onderzoek is mogelijk (en als je dat wilt) in universitaire medische centra. Het genetische onderzoek kan worden verricht tijdens een consult aan de oogarts. Dit wordt vooral in de academische centra verricht.

Therapie mogelijkheden:
Er zijn onderzoeken naar verschillende mogelijkheden om het defecte mechanisme in de kegels te ‘repareren’.
Samenvatting van onderzoeken die lopen. Het gaat om gentherapie, waarbij geprobeerd wordt om het defecte gen in de kegels te vervangen door goede.

CNGA3 – Tübingen onderzoek naar mechanisme van reparatie en veiligheid. Vanwege de veiligheid worden de eerste 9 patiënten na elkaar behandeld en met een pauze van 1 maand om te zien hoe het gaat. Als de risico’s niet optreden gaan ze in het najaar met een grotere groep aan de gang  Het is nog niet bekend wat de resultaten zijn.

CNGB3 – (meest voorkomende gen in Nederland) London, Zelfde soort onderzoek. Eind 2016 start trial op dezelfde manier als in Tübingen.
Er zijn 2 mensen uit Nederland naar Londen geweest, die zijn onderzocht maar hebben verder niets gehoord.
Informatie uit Londen is zeer gebrekkig. Binnenkort is er een congres waar alle wetenschappers elkaar weer ontmoeten. Hopelijk komt daar weer meer informatie.
CNGB3 trial zal ook in Amerika gestart worden.

Patiënten die deelnemen moeten ouder dan 18 jaar zijn. Om medisch-ethische redenen mogen jongere patiënten niet deelnemen. Hoewel je dat eigenlijk wel graag zou willen vanwege de grotere kans dat er bij jongere deelnemers nog kegels aanwezig zijn. Omdat de studie nu nog in de trial fase is, is het niet toegestaan

V. Hoe lang duurt het voordat een injectie effect heeft en is het blijvend?
Dat is natuurlijk onderwerp van het onderzoek. Bij de honden was het effect snel en na meer na 6/9 maanden nog meetbaar.
Er is ook onderzoek in een heel andere richting. Naar een stof CNTF, dit is een soort groeifactor voor kegels en staven waarmee de bestaande kegels als het ware worden gereactiveerd.

V. Er zijn OCT foto’s waarbij het netvlies ter plaatse a.h.w. ‘ingestort’ is. Heeft het dan nog zin om te behandelen?
Moeilijk om definitief te zeggen. Er zijn ook nog verspreide kegels buiten de macula tussen de staven. Die zie je niet op de OCT scan. Maar de macula is wel het gebied waar je scherp mee ziet en als daar geen kegels meer zijn, is reactivatie van de bestaande kegels ook lastig. In dat geval zou je moeten denken aan stamceltherapie waarbij nieuwe kegels uit stamcellen worden gemaakt en de functie van de afgestorven cellen kan overnemen. Ook hier lopen studies naar op het moment.
[Amerikaans filmpje over hond in doolhof behandeld met gentherapie]

Conclusie: er zijn van allerlei trials en onderzoeken gaande, maar op dit moment nog niet direct toepasbaar voor iedereen en deze onderzoeken hebben tijd nodig om echt van lab naar patiënt te komen.

Jos: ‘we houden onze leden nog’

V. Risico’s van de behandeling zelf.
Uitleg over de wijze van inbrengen van de wel werkzame genen. Injectie onder het netvlies. De werkzame stof kan precies op de goede plek gebracht worden. Het glasvocht wordt niet verwijderd. De injectie vindt plaats op een heel klein plaatsje in het oog en er is inderdaad een kleine kans op beschadiging ter plaatse of van het netvlies.Deze risico’s worden onderzocht tijdens de nu lopende safety/efficacy phase 1/2 studies. Wel hebben we de laatste jaren steeds meer ervaring met injecties in het oog omdat meer medicijnen ter plaatse worden geïnjecteerd. Maar deze injecties vinden vooral plaats in het glasvocht en niet sub-retinaal zoals bij dit onderzoek.

V. Wat is uiteindelijk het effect na reparatie van de kegels?
De hersenen zijn bij achromaten niet ingesteld op kleurenzien. Er zal zeker vooruitgang zijn qua scherpte en kleuren zien. Hoe dat precies uitwerkt is nog niet te zeggen. Ook de effecten in de hersenen zijn nog ongewis.
Effect op de lange termijn (jaren) is ook nog niets over te zeggen.

V. Worden twee ogen tegelijk behandeld?
Nu één oog tegelijk. Je krijgt dan dat ineens een oog beter gaat zien. Dat geeft ook weer bijzondere effecten.

V. Implanteren van nieuwe kegels?
Dat is een heel andere techniek (stamcellen). Dit is allemaal nog erg nieuw.

De retinachip is echt voor een heel andere patiëntengroep.

V.  Fasen van onderzoek.
We zitten nu in fase 1 en 2 gericht op werkzaamheid en risico’s. Daarna komt fase 3 gericht op therapeutische bruikbaarheid (dosis, herhaling enz.) en grotere groepen.
Daarna komt commercialisering.

V. Zijn farmaceutische bedrijven geïnteresseerd?
Achromatopsie is interessant voor de farmaceutische firma’s. Het is relatief zeldzaam, maar genetische retina-afwijkingen hebben wel een grote impact op je leven en het oog is uitermate geschikt voor gerichte behandeling ter plaatse. Daarom is er wel belangstelling van deze firma’s voor investeren in dit onderzoek.

Over de wereld verdeeld zijn verschillende genen verantwoordelijk voor het voorkomen van achromatopsie. Daarom is er onderzoek nodig naar meerdere genen.
Verhaal over Pingelap Oliver Sachs; The Island of the Colorblind.

V. Familieleden die alleen drager zijn, zijn die ook lichtschuw?
Discussie. Veel aanwezigen ontkennen het verband. Er is ook weinig aanleiding om dat te veronderstellen.
Bij X-gebonden afwijkingen komt dit effect soms wel voor, dan hebben vrouwelijke draagsters soms ook (milde) klachten of netvliesafwijkingen.

V. Oogartsen, begrijpen die deze aandoening wel?
Bekendheid geven is nodig. Op congressen, artikelen (bijv. in Oog magazine)
In het verleden waren er weinig mogelijkheden voor onderzoek.
Oogartsen die in een gewoon ziekenhuis werken komen maar zelden een patiënt met achromatopsie tegen in hun praktijk. Daarentegen zien wij in Rotterdam en Nijmegen maar ook bijv. in Bartimeus in Zeist wel veel achromatopsie patiënten en kunnen ook genetisch onderzoek laten verrichten.


https://ep70.eventpilot.us/web/page.php?nav=false&page=IntHtml&project=ARVO16&id=2451099
Successful delivery of rAAV8.CNGA3 in a patient with CNGA3 achromatopsia